The U-shaped dose-response curve of alpha-ergocryptine. Risk assessment ergot alkaloids

Abstract

In een voorgaand subacuut toxiciteits experiment met alpha- ergocryptine werd een U-vormige dosis respons relatie waargenomen voor voedselinname en enkele andere parameters. Weer andere parameters waren beinvloed op een dosis afhankelijke wijze. Een kwalitatieve risico beoordeling voor ergot alkaloiden kan niet uitgevoerd worden zolang het mechanisme van deze U-vorminge dosis-respons curve niet uitgezocht is. Het doel van dit onderzoek is het testen van de hypothese dat de U-vormige dosis respons curve voor voedselinname primair verantwoordelijk is voor de U-vormige dosis respons curve van de andere parameters. Een tweede doel is het verklaren van de U-vormige dosis respons curve voor voedselinname, veroorzaakt door alpha-ergocryptine. In de huidige toxiciteits experimenten (subacuut en biotelemetrie systeem), uitgevoerd met beperkt gevoerde dieren, werd aangetoond dat de U-vormige dosis respons curve voor voedselinname primair verantwoordelijk is voor de U-vormige dosis respons curve van de andere parameters. Op basis van literatuur onderzoek, statistische analyse van de data-set van het vorige toxiciteits experiment en de resultaten van de huidige studies werd geconcludeerd dat de dopaminerge eigenschappen van ergocryptine verantwoordelijk zijn voor de U-vormige dosis respons curve voor voedselinname. Na combinatie van alle toxiciteits data en op basis van de in Nederland gemeten maximale concentraties aan totaal ergot alkaloiden in granen kan er geconcludeerd worden dat de minimale veiligheidsmarge tussen inname door de mens t.o.v. de NOAEL 145 bedraagt en dat er geen reden tot bezorgdheid voor de volksgezondheid lijkt te zijn.<br>

In a previous sub-acute toxicity experiment with alpha-ergocryptine a U-shaped dose response curve was found for food intake and some other parameters, while another group of parameters were influenced in a dose-related manner. A qualitative risk assessment cannot be performed as long as the mechanisms of action for the U-shaped dose-response curve for the parameters mentioned above is not fully understood. The objective of the present study was to test the hypothesis that the U-shaped dose-response curve for food intake is primarily responsible for the U-shaped dose-response curve of the other parameters. A second objective is to explain the U-shaped dose-response curve for food intake caused by alpha- ergocryptine. In the present toxicity experiments (subacute and biotelemetry system), performed in animals subjected to food restriction, it is shown that the U-shaped dose-response curve for food intake is primarily responsible for the U-shaped dose-response curve of the other parameters. Based on literature study, statistical analysis of the data-set of the previous toxicity experiment and the results of the new studies it is concluded that the dopaminergic properties of ergocryptine are responsible for the U-shaped dose-response curve for food intake. Combining all toxicity data and based on the maximum concentration of total ergot alkaloids in grains measured in the Netherlands it is concluded that the minimal margin of safety amounts to 145 and that there seem no reasons for concern for public health.<br>