• The application of structure-activity relationships in human hazard assessment: a first approach

      Hulzebos EM; Janssen PAH; Maslankiewicz L; Meijerink MCM; Muller JJA; Pelgrom SMG; Verdam L; Vermeire TG; CSR (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2001-05-11)
      In this report an overview is given of structure-activity relationships (SARs) described in literature that can be helpful for the daily human hazard evaluation of chemicals. SARs describe the relation between molecular structure and biological- or physical-chemical activity of the chemical. Chemicals that share structural features are presented that can have an effect on the toxicological endpoints: irritation, sensitisation, neurotoxicity (acetylcholinesterase-inhibition), genotoxicity and reproductive and developmental. These SARs were discussed in a Workshop. The results of this Workshop, which was attended by RIVM and TNO risk assessors and experts, are presented also. One of the results is a list of structural features with possible effects on the above mentioned toxicological endpoints. It is proposed to test these SARs in the next two years on chemicals for which experimental data are available. This report may help to increase the quality of the hazard assessment.
    • The application of structure-activity relationships in human hazard assessment: a first approach

      Hulzebos EM; Janssen PAH; Maslankiewicz L; Meijerink MCM; Muller JJA; Pelgrom SMG; Verdam L; Vermeire TG; CSR (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2001-05-11)
      In het rapport wordt een overzicht gegeven van de in de literatuur beschreven humaan toxicologische structuuractiviteitsrelaties (SAR's) en de bruikbaarheid van deze SAR's voor de dagelijkse humaan toxicologische evaluatie van stoffen. SAR's beschrijven de relatie tussen moleculaire structuur en de biologisch-chemische of fysisch-chemische activiteit. Voor de toxicologische eindpunten irritatie, sensibilisatie, neurotoxiciteit (acetylcholinesterase remming), genotoxiciteit en reprotoxiciteit zijn SAR's beschreven. Deze SAR's zijn besproken in een Workshop. De resultaten van de Workshop, waarbij deskundigen van zowel het RIVM als TNO aanwezig waren, zijn in dit rapport meegenomen. E5n van de resultaten is een lijst met structuurfragmenten met mogelijke effecten op de hierboven beschreven toxicologische eindpunten. Het wordt aanbevolen om deze SAR's de komende twee jaren uit te testen op stoffen waarvoor dit soort informatie reeds beschikbaar is en het mogelijke gebruik van de SAR's in de toekomst te evalueren. Dit rapport kan helpen om de kwaliteit van de effectbeoordeling te verbeteren.<br>
    • Bioconcentration of gaseous organic chemicals in plant leaves: comparison of experimental data with model predictions

      Polder MD; Hulzebos EM; Jager DT; CSR; ECO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1997-03-31)
      Stoffen zijn in het milieu verdeeld over de compartimenten bodem, lucht, water en biota. Planten kunnen stoffen accumuleren na opname uit de bodem en de lucht. Planten vormen een belangrijk onderdeel van het dieet van zowel mensen als van vee en kunnen een substantiele bijdrage leveren aan de totale dagelijkse inname van een stof door de mens. Deze studie is uitgevoerd ter onderbouwing van de implementatie van twee modellen in USES 1.0 en de Europese versie EUSES, die in 1997 beschikbaar wordt. Het Uniform Beoordelingssysteem Stoffen, USES 1.0 is ontwikkeld om het levenslang risico te schatten van indirecte blootstelling van de mens en van toppredatoren. Een van de in USES 1.0 ingebouwde blootstellingsroutes van planten is de overdracht van gasvormige stoffen uit de lucht aan bladeren van planten. Daartoe is het model van Riederer geimplementeerd. De meer uitgewerkte benadering van Trapp en Matthies houdt rekening met de dynamiek van opnameprocessen, en zal in de nieuwe Europese versie EUSES, worden opgenomen. In deze literatuurstudie zijn de modellen van Riederer en Trapp en Matthies geevalueerd door hun uitkomsten te vergelijken met experimenteel bepaalde blad-lucht partitiecoefficienten (K l/a) die in de literatuur gevonden zijn. De gevonden experimentele gegevensset is beperkt, zodat conclusies alleen met de nodige voorzichtigheid getrokken mogen worden. Voor kruidachtige planten geven beide modellen goede schattingen van de blad-lucht partitiecoefficienten tot een niveau van 1.0 E+7, met afwijkingen voor de meeste stoffen tot een factor 5. Voor stoffen waarvoor Riederer een K l/a hoger dan 1.0 E+7 voorspelt, geeft de methode van Trapp en Matthies wellicht een realistischer schatting.<br>
    • Can chemical structure predict reproductive toxicity?

      Maslankiewicz L; Hulzebos EM; Vermeire TG; Muller JJA; Piersma AH; SEC (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2005-07-25)
      Structure-Activity Relationships (SARs), including Quantitative SARs, are applied to the hazard assessment of chemicals. This need is all the more urgent considering the proposed new EU policy on chemicals in REACH, which stresses the need for non-animal testing. DEREKfW and the TSCA Chemical Category List of the New Chemicals Program of the US-EPA were chosen to predict reproductive toxicity for REACH purposes. DEREKfW is a software program predicting the toxicological properties using the literature and expert-derived structural alerts, while the TSCA Chemical Category List is a document and is based on expert judgment and a category approach. We screened the performance of both models on recognizing substances that are classified for reproductive toxicity in the EU (based on experimental animal tests). As we limited our research to only reproductive positive examples the rate of false positives could not be assessed. DEREKfW partially fulfils the OECD principles for good (Q)SARs. DEREKfW and TSCA Chemical Category List did not recognize 90 and 77% of the substances classified for 'impaired fertility', and 81 and 82% of the substances classified for 'harm to the unborn child', respectively. Besides one mutual 'alert/category' DEREKfW and TSCA contain 7 'alerts' and 10 categories, respectively. As the alerts in DEREKfW (comprehensible and transparent tool) and categories in the TSCA Chemical Category List are highlighted in this research, they both can be used as additional expert judgment when assessing chemicals for reproductive toxicity. However, we conclude that these models cannot be the only method for screening chemicals for reproductive toxicity in the framework of REACH. Other models or testing strategies have to be used to assess reproductive toxicity of chemicals.
    • Can chemical structure predict reproductive toxicity?

      Maslankiewicz L; Hulzebos EM; Vermeire TG; Muller JJA; Piersma AH; SEC (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2005-07-25)
      Structuur-activiteitsrelaties (SARs), inclusief kwantitatieve SARs worden gebruikt in de risicobeoordeling van stoffen. Deze noodzaak is des te meer urgent gezien het voorgestelde EU beleid voor stoffen, REACH, die de vermindering van dierproeven benadrukt. DERKfW en TSCA Chemische Categorieen Lijst zijn gekozen om reproductie toxiciteit voor REACH doeleinden te voorspellen. DEREKfW is een software programma dat toxicologische eigenschappen voorspelt gebruik makend van op literatuur en 'expert judgement' gebaseerde 'structural alerts', terwijl de TSCA Nieuwe Stoffen Programma Lijst van de US-EPA is gebaseerd op expert judgement en chemische categorieen. We hebben de twee modellen gescreened op het herkennen van stoffen die geclassificeerd zijn voor reprotoxiciteit in de EU (gebaseerd op experimentele dierstudies). De mate van vals positieven kon hierdoor niet bepaald worden. DEREKfW en de TSCA Chemische Categorieen Lijst herkenden 90 en 77% van de stoffen niet met een 'verminderde fertiliteit classificatie en 81 and 82% van de stoffen niet met een 'schade aan het ongeboren kind' classificatie, respectievelijk. Afgezien van iin gezamenlijke 'alert' hebben DEREKfW (een helder model) and de TSCA chemische Categorieen Lijst nog 7 'alerts' en 10 categorieen, respectievelijk. Doordat de alerts in DEREKfW and TSCA Categorieen Lijst in dit onderzoek naar voren komen, kunnen deze gebruikt worden als additionele 'expert judgement'. We concluderen echter dat deze modellen niet de enige methode kunnen zijn voor het screenen van stoffen voor reproductie toxiciteit in het kader van REACH. Andere modellen en teststrategieen zijn nodig om reproductie toxiciteit van stoffen te beoordelen.
    • Initial assessment of the hazards and risks of new chemicals to man and the environment. PART III

      Hulzebos EM; Vermeire TG; ACT (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1994-12-31)
      Dit rapport is het derde in een serie die de initiele risicobeoordeling van nieuwe stoffen op het RIVM beschrijft. Deze beoordeling betreft zowel de mens als het milieu en wordt uitgevoerd in het kader van Europese Commissie (EC) Richtlijn 67/548/EEG over de evaluatie en controle van nieuwe stoffen, de hierop gebaseerde Wet Milieugevaarlijke Stoffen en de recent aangenomen EC Richtlijn 93/67/EEG over de risicobeoordeling van nieuwe stoffen. Deze laatste Richtlijn wordt ondersteund door een Technische Leidraad die de beoordeling van blootstelling en effecten en de risicokarakterisering beschrijft voor zowel mens als milieu. Dit derde rapport, Deel III, bespreekt opnieuw een aantal problemen in de beoordeling van effecten evenals een aantal teststrategieen, met name in relatie tot hetgeen hierover in de EC Technische Leidraad is geschreven. Dit rapport zal tevens ingaan op nog niet eerder besproken onderwerpen ook weer rekening houdend met de EC Technische Leidraad. Dit rapport staat niet op zichzelf en kan alleen samen met Deel I en II in deze serie gebruikt worden. Als zodanig zijn deze rapporten op de eerste plaats geschreven als een gids voor hen die op het RIVM betrokken zijn bij de beoordeling van stoffen, maar ook voor beleidsmedewerkers die belast zijn met de regulering en de algehele evaluatie van dossiers van nieuwe stoffen en voor overige geinteresseerden, bijvoorbeeld bij de industrie, particuliere organisaties en het algemene publiek. Een index van de voornaamste onderwerpen die in de drie rapporten besproken worden is toegevoegd om de toegankelijkheid te verhogen.<br>
    • Inventory of revisions in the EC Technical Guidance Documents (TGDs) on risk assessment of chemicals

      Luit RJ; Beems J; Benthem J van; Bodar CWM; Engelen JGM van; Hulzebos EM; Loveren H van; Maslankiewicz L; Pronk MEJ; Piersma AH; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2003-01-23)
      This report presents the results of an inventory made in 2002 by the Dutch National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) on the revisions of the EC Technical Guidance Documents (TGDs) in support of risk assessment for newly notified substances, existing substances and biocides. The TGDs (first published in 1996) were subject to an update procedure, taking into account the experience gained in the assessment of numerous new and existing substances and the additional needs of the risk assessment of biocides. The Competent Authorities (CAs) of the EU member states came to an agreement on the revised TGDs. The 'final draft' documents, available on August 1, 2002, on the protected European Chemicals Bureau (ECB) website were used for the current inventory. These documents remained unchanged until the finalisation of the current report in November 2002. RIVM risk assessments and risk assessment procedures, along with the software tool, EUSES (European Union System for the Evaluation of Substances), will be adapted on the basis of this report.
    • Inventory of revisions in the EC Technical Guidance Documents (TGDs) on risk assessment of chemicals

      Luit RJ; Beems J; van Benthem J; Bodar CWM; van Engelen JGM; Hulzebos EM; van Loveren H; Maslankiewicz L; Pronk MEJ; Piersma AH; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2003-01-23)
      Dit rapport beschrijft de resultaten van een inventarisatie, gemaakt door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, van de wijzigingen in de EC Technical Guidance Documents (TGD's) ter ondersteuning bij de risicobeoordeling van nieuwe stoffen, bestaande stoffen en biociden. De TGD's (voor het eerst gepubliceerd in 1996) zijn onderworpen aan verfijning als gevolg van een jarenlange ervaring opgedaan bij de beoordeling van een groot aantal nieuwe- en bestaande stoffen. Het document is verder uitgebreid met de vereisten voor biociden. De aangepaste TGD's zijn geaccordeerd door de Competente Autoriteiten (CA's) van de EU lidstaten. De "final draft" documenten zoals deze beschikbaar waren op de beschermde internet pagina van het Europees Chemicalien Bureau (ECB) op 1 augustus 2002 zijn door het RIVM gebruikt voor de huidige inventarisatie. De documenten zijn niet gewijzigd tot aan het verschijnen van het huidige rapport in november 2002. Dit rapport vormt een basis voor de aanpassing van de (procedures voor) risicobeoordeling zoals deze wordt uitgevoerd door het RIVM en het computermodel EUSES (European Union System for the Evaluation of Substances).<br>
    • Toxiciteit van 45 prioritaire organische stoffen voor sla (Lactuca sativa). Eindrapport van het RIVM-aandeel in het project Fytotoxiciteit 2

      Hulzebos EM; Dirven-van Breemen EM; van Dis WA; van Gestel CAM; Herbold HA; Baerselman R; Stolk M (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1989-12-31)
      Dit rapport beschrijft het RIVM-aandeel in een onderzoek naar de fytotoxiciteit van 80 prioritaire stoffen, dat is uitgevoerd door TNO en het RIVM. Effecten van een 45-tal organische verbindingen op de kieming groei en overleving voor sla (Lactuca sativa) zijn bepaald in grond (14 dagen) en in voedingsoplossing (21 dagen). De kieming wordt pas bij hoge concentraties volledig geremd, terwijl al bij veel lagere concentraties vertraging van de kieming optreedt. Vooral bij vluchtige en goed afbreekbare verbindingen is de groei bij 1000 mg/kg grond weinig geremd (minder dan 50% ; gebaseerd op toegevoegde waarden). De nominale EC50-waarden zijn voor een aantal stoffen teruggerekend naar concentraties waaraan de planten gemiddeld zijn blootgesteld gedurende 7 en 14 dagen (EC50-gemiddeld). Wanneer de halfwaardetijde van de teststoffen kleiner is dan 3 dagen dan is de EC50-gemiddeld een factor 10-50 lager dan de EC50-nominaal. De meeste stoffen die in grond EC50-waarden hebben > 1000mg/kg blijken bij continue blootstelling in voedingsoplossing al bij lage concentraties tot effecten te leiden. De effecten van teststoffen op planten gekweekt op voedingoplossing kunnen echter niet direct geextrapoleerd worden naar effecten in het veld. Bij lage concentraties teststof werd de groei soms gestimuleerd. De ecologische betekenis van het effect is nog onbekend. Voor de geteste stoffen is een klassering gemaakt naar de mate van fytotoxiciteit. Er lijkt sprake te zijn van een relatie tussen giftigheid en bepaalde fysisch-chemische eigenschappen van stoffen.<br>
    • De toxiciteit van een aantal prioritaire stoffen voor sla. Interimrapportage van het RIVM-aandeel in het project Fytotoxiciteit 2

      Hulzebos EM; Breemen EM van; Dis WA van; Gestel CAM van; Herbold HA (1988-10-31)
      In het kader van de Wet Milieugevaarlijke Stoffen is een onderzoeksprogramma opgesteld genaamd Fytotox. Hierin worden de ecotoxicologische effecten van prioritaire stoffen op planten onderzocht. Het onderzoek wordt uitgevoerd door TNO en RIVM ; elk instituut test 40 stoffen. In dit rapport worden de effecten op de groei van sla beschreven voor de eerste 11 door het RIVM geteste stoffen. De toetsen zijn uitgevoerd in grond en in voedingsoplossing. De toetsmethode wordt bediscussieerd en er wordt een voorstel gedaan voor de klassering van de fytotoxiciteit van stoffen in grond en in voedingsoplossing. Op grond van deze klassering, gebaseerd op optimale groei, zijn in voedingsoplossing pentachloorfenol en de geteste dichloorfenolen zeer giftig; 3-monochloorfenol en rhodamine zijn giftig ; 2-monochloorfenol en 2,4-dichlooraniline zijn matig giftig. Op basis van deze classificatie valt de toxiciteit in grond lager uit dan in voedingsoplossing ; pentachloorfenol is giftig ; de mono- di- en tri-chloorfenolen, rhodamine, 2,4-dichlooraniline en aceetanilide zijn matig giftig ; beta-naftol is weinig giftig.
    • Toxiciteitstoetsen met nematoden. Een literatuuroverzicht

      Hulzebos EM (1989-04-30)
      Als een eerste stap in de ontwikkeling van een toxiciteitstoets met nematoden werd een literatuurstudie uitgevoerd. Doelstelling was: 1) welke toxiciteitstoetsen zijn reeds beschreven in de literatuur, 2) met welke ecotoxicologische parameters kan de toxiciteit van een stof het best bepaald worden en 3) welke nematodensoorten gevoelig zijn voor een groot aantal toxische stoffen. In acute toetsen wordt het effect van de stof bepaald op overleving en mobiliteit. Mobiliteit is een gevoeliger parameter dan sterfte. Het effect van een stof op groei, reproduktie en populatie-ontwikkeling wordt gemeten in zogenoemde chronische toetsen. De effecten van stoffen op de levenscyclus zijn van essentieel belang voor de voorspelling van de populatieontwikkeling. Groei en reproduktie zijn gevoelige parameters. De verschillen tussen LC50- en EC50-waarden bedragen soms meer dan een factor 100. Extrapolatie van laboratoriumgegevens naar het veld is nauwelijks mogelijk met de beschreven toxiciteits-onderzoeken, in agar of andere kunstmatige kweekmedia. Toxiciteitsonderzoeken in grond zijn dringend gewenst. Soorten gevoelig voor toxische stoffen behoren vaak tot de Dorylaimidae. Een aantal mogelijk kweekbare soorten worden in dit rapport genoemd.
    • The uptake of air-borne substances in plants

      Hulzebos EM; ACT (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1994-04-30)
      In order to assess the lifetime hazard of ingestion exposure of man to new substances a steady state model has been constructed called Uniform system for the Evaluation of Substances. In this risk assessment system emission concentration of organic substances in water and soil are linked to exposure concentration for humans and predators. In this prototype model the route of the compound from the air into the plant has not been included. In this report several models describing deposition on and uptake of aerosols and gaseous substances into plants have been described. In most models described here deposition and uptake are combined. In USES the deposition part has already been described and for implementation in the USES model the deposition part of these models can be left out. For implementation in USES (1992) the aerosol model of McKone and Ryan (1989) seems most appropriate. This model estimates a partition coefficient for all aerosols with a particle size < 5 mum. For gaseous substances the model of Riederer (1990) seems most appropriate, which combines physical-chemical properties of the substance and the fugacity principles of Mackay and coworkers.
    • Validation of models on uptake of organic chemicals by plants roots

      Polder MD; Hulzebos EM; Jager DT; ACT; ECO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1994-06-30)
      The fate of a substance is governed by the distribution of the substance between soil, water, air, and biota, and the concentration of the substance and its altered forms existing over time in these media. As vegetable food forms a major part of the diet of human beings, and also of cattle, the contamination of plants will have a large influence on the total daily intake of a substance. In this report the application of soil-plant transfer factors is investigated. The main goal was to find sufficient experimental data in the available literature, if possible adjusted for differences in experimental design, which could be used to evaluate the currently applied method in the Uniform System for the Evaluation of Substances (USES). In this method, concentrations in root and stem of the plant are estimated on the basis of an empirical relationship with the octanol-water partitioning coefficient. It was concluded that the root concentration factor as applied in USES is an appropriate instrument for the estimation of residues in roots, whereas the application of the stem concentration factor is insufficient for the purpose set in USES. Consequently for above-ground plant parts other approaches need to be explored which can be applied in the general risk assessment of substances.