• Estimating the PTB-profile

      Sijm D; Hulzebos E; Peijnenburg W; CSR (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-07-30)
      The overview reported here is meant to represent an inventory of 'simple' methods to estimate missing data on Persistence (P), Toxicity (T) and Bioaccumulative potential (B) of substances. Estimation models offer the quickest and cheapest ways of doing this, and are relatively more reliable than expert judgement or default values. Prior to estimating the PTB properties, a distribution profile, i.e. the distribution of the substance over the three major environmental compartments of air, soil and water, had to be determined. The information required for substances in estimating the PTB properties varies from a SMILES notation to detailed quantum-mechanical data. Flowcharts are provided in the overview to guide the reader through the required steps for determining the PTB properties. The PTB properties and PTB criteria can be used for simplified hazard identification for human health and the environment. A substance-specific PTB profile can thus be derived to include the PTB properties. Comparing PTB properties to 'cut-off' values for substances in relation to a particular policy aim can result in categorization of substances into a PTB class. The establishment of 'cut-off' values is a policy choice still under discussion, as is the use of PTB criteria for policy purposes, both are therefore outside the scope of the report.
    • Estimating the PTB-profile

      Sijm D; Hulzebos E; Peijnenburg W; CSR (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-07-30)
      Het doel van het rapport is een overzicht te geven van 'simpele' methoden, die data kunnen genereren voor Persistentie (P), Toxiciteit (T) en Bioaccumulerend vermogen (B) van stoffen. De keuze is gemaakt voor de schattingsmethoden omdat ze relatief sneller, goedkoper en betrouwbaarder zijn dan 'expert judgement' of de inzet van 'default' waarden, om voor stoffen die ontbrekende PTB-gegevens te genereren. Voordat de PTB-eigenschappen worden bepaald, dient een verdelingsprofiel bepaald te worden van de stof over de belangrijkste milieucompartimenten, water, lucht en bodem. De benodigde informatie om PTB-eigenschappen te schatten, verschilt van een SMILES-notatie tot gedetailleerde quantum-mechanische gegevens. In het rapport worden stroomschema's aangegeven, die behulpzaam zijn bij het bepalen van de PTB-eigenschappen. De PTB-eigenschappen en PTB-criteria kunnen worden gebruikt bij het vaststellen van een 'simpele' gevaarsaanduiding van de stof voor mens en milieu. Het vergelijk van de PTB-eigenschappen met aan een bepaald beleidsdoel gerelateerde 'cut-off' waarden voor PTB-stoffen, resulteert in de indeling van de stof in een PTB-klasse. Het vaststellen van de 'cut-off' waarden is een beleidsmatige keuze, die niet in het rapport wordt behandeld.<br>
    • The EU (Q)SAR Experience Project: reporting formats. Templates for documenting (Q)SAR results under REACH

      Rorije E; Hulzebos E; Hakkert B; SEC (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2008-04-16)
      De zojuist in werking getreden Europese wetgeving voor chemische stoffen (REACH) propageert alternatieven om het aantal dierproeven te verminderen. (Q)SAR is zo'n alternatief en staat voor kwalitatieve en kwantitatieve structuur-activiteitsrelatie. (Q)SAR's leggen een verband tussen de chemische structuur van de stof en een toxische eigenschap ervan, bijvoorbeeld huidirritatie. Met behulp van deze theoretische modellen is het mogelijk om schadelijke effecten van chemische stoffen voor mens en dier te voorspellen zonder dierproeven te hoeven doen. Het RIVM draagt bij aan het verminderen van het aantal dierproeven door de resultaten van deze modellen, de zogeheten (Q)SAR's, toepasbaar te maken voor beleid. Het RIVM heeft formats ontwikkeld om de resultaten van (Q)SAR's op drie niveaus te beschrijven: het model, het voorspelde effect van een specifieke stof, en de vertaling van dat effect naar beleid. Deze aanvullende informatie is nodig om de geldigheid en betrouwbaarheid van een voorspelling goed te kunnen beoordelen. De formats blijven in ontwikkeling, maar zijn in concept al opgenomen in de REACH-richtlijnen. Ze kunnen bovendien met enige aanpassingen ingezet worden om resultaten van andere alternatieven voor dierproeven, zoals die genoemd worden in Bijlage XI van de REACH wettekst, transparant te documenteren. Genoemde alternatieven zijn onder andere de "read-across"-aanpak en groepering van stoffen ("category"-aanpak), waarbij de toxiciteit van een nieuwe stof gelijk wordt gesteld aan een of meerdere bekende stoffen. Bovenstaande activiteiten zijn het resultaat van het Europese (Q)SAR Experience Project, een initiatief uit 2004 dat het RIVM vooruitlopend op REACH heeft opgezet. Europese beleidsmakers en stoffenbeoordelaars doen hierin kennis en ervaring op met (Q)SAR's, en geven aanbevelingen voor het gebruik ervan in beleid.
    • (Q)SARs for human toxicological endpoints: a literature search

      Hulzebos E; Schielen P; Masilankiewicz L; CSR; NVIC (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-02-01)
      The goal here was to describe human toxicological SARs (structure-activity relationships) available in the literature and used by the US EPA (Environmental Protection Agency). The CSR laboratory investigated implementation of SARs for the effect assessment. SARs correlate the molecular structure with biological-chemical or physico-chemical activity. These correlations are quantified in quantitative structure-activity relationships (QSARs). The (Q)SARs described are roughly divided into rule-based SARs and statistical SARs. The rule-based SAR uses similar chemicals (collected in chemical categories) having the same mechanism of action and descriptors for this mechanism was to predict the effect of other similar chemicals. The statistical SAR bases its prediction on statistical derived descriptors of more heterogeneous groups of chemicals. The development of SARs during the years has brought the two types of SARs together. The QSARs found need further validation before they can be used for the effect evaluation. QSAR methodology can be implemented. Predicting the effect of a chemical similar to an already assessed chemical or chemical category is used at RIVM/CSR on an ad-hoc basis for effect assessment. (Q)SAR methodology, chemical categories, and SAR features such as electronic effects should be implemented more systemically; this will increase the expertise of using SARs and the transparency of the effect assessment.
    • (Q)SARs for human toxicological endpoints: a literature search

      Hulzebos E; Schielen P; Masilankiewicz L; CSR; NVIC (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-02-01)
      Het doel van dit rapport is het beschrijven van humaan toxicologische SARs (structuur-activiteitsrelaties) die beschikbaar zijn in de literatuur alsmede de SARs die gebruikt worden door de US EPA (Environmental Protection Agency). De implementatie van het gebruik van SARs voor de effect assessment bij CSR is onderzocht. Structuur-activiteitsrelaties (SARs) correleren de moleculaire structuur met biologisch-chemische of fysisch-chemische activiteit. In kwantitatieve structuur-activiteitsrelaties (QSARs) zijn deze correlaties gekwantificeerd. De (Q)SARs worden grofweg verdeeld in "rule-based" SARs en statistische SARs. "Rule-based" SAR gebruikt vergelijkbare stoffen (verzameld in chemische klassen) die hetzelfde werkingsmechanisme hebben. Tevens worden beschrijvers (descriptoren) afgeleid voor dit werkingsmechanisme om het effect van andere vergelijkbare stoffen te voorspellen. De statistische SAR baseert zijn voorspelling op statistisch verkregen beschrijvers van meer heterogene groepen stoffen. De ontwikkeling van de SARs gedurende de jaren hebben beide typen SAR nader tot elkaar gebracht. De gevonden (Q)SARs hebben verder validatie nodig voordat ze gebruikt kunnen worden voor de effect assessment. De onderliggende QSAR methodologie kan geimplementeerd worden. Het voorspellen van het effect van een stof vergelijkbaar met een al eerder gevalueerde stof of een chemische klasse wordt gebruikt op een ad-hoc basis bij CSR. (Q)SAR methodologie, chemische klassen, SAR kenmerken zoals electronische effecten, zouden geimplementeerd moeten worden op een meer systematische manier om de expertise over SARs en om de helderheid van de effect assessment te vergroten.<br>
    • Workability of the guidance documents for the category or read-across approach for selected groups of chemicals

      Rila JP; Bos PMJ; Hulzebos E; Hakkert BC; SEC; SIR (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2007-03-19)
      De huidige internationale richtsnoeren om chemische stoffen van vergelijkbare structuur groepsgewijs te toetsen op mogelijke risico's hebben meer toelichting nodig om ze goed te kunnen toepassen. Dat blijkt uit een onderzoek van het RIVM naar de bruikbaarheid van deze richtsnoeren. Aanleiding voor het RIVM-onderzoek is de nieuwe Europese wetgeving voor productie, handel en gebruik van chemische stoffen (REACH), die halverwege 2007 in werking treedt. Die schrijft voor dat 30.000 chemische stoffen getoetst moeten worden op mogelijke gevaren. Om het grote aantal chemicalien te kunnen toetsen, zijn diverse dierproefvrije methoden ontwikkeld, zoals QSARS, in vitro-methoden en de categorie- of read-acrossbenadering. Van slechts een beperkt aantal chemische stoffen is bekend welke fysisch-chemische en toxicologische kenmerken ze vertonen; denk daarbij bijvoorbeeld aan huidirritatie, oplosbaarheid in water, afbreekbaarheid in het milieu. De categorie- of read-acrossbenadering maakt gebruik van beschikbare stofinformatie om chemische stoffen met een vergelijkbare structuur waarvoor weinig van deze data beschikbaar zijn, toch te kunnen toetsen. De huidige richtsnoeren voor deze benadering kunnen worden gebruikt als basisdocument. Enkele verbeterpunten zijn gewenst in de verdere ontwikkeling van de REACH-richtlijnen. Belangrijk aandachtspunt daarbij is een heldere definitie van de categorieen die voor read-acrossbenaderingen worden gebruikt om te voorkomen dat ongelijkwaardige data worden vergeleken. Die onderbouwing en een heldere documentatie van gegevens voor deze benadering bepalen in hoge mate de bruikbaarheid van het nieuwe systeem.